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がん原性試験実施結果

アクロレインのラット及びマウスを用いた吸入投与によるがん原性試験結果の概要

【ラット】
 アクロレインのがん原性を検索する目的でF344/DuCrlCrljラットを用いた吸入による2年間(104週間)の試験を実施した。
 本試験は、被験物質投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、各群雌雄とも50匹とし、合計400匹を用いた。被験物質の投与は、アクロレインを1日6時間、1週5日間で104週間、動物に全身暴露することにより行った。投与濃度は、雌雄とも0(対照群)、0.1、0.5、及び2ppmとした。観察、検査として、一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、解剖時の肉眼的観察、臓器重量測定及び病理組織学的検査を行った。
 アクロレインの暴露の結果、動物の生存率は雌の2ppm群で投与期間の終盤、低下した。一般状態では、雌雄ともアクロレインの影響と思われる所見はみられなかった。体重は、雌雄の2ppm群で増加の抑制がみられ、雌雄とも投与期間を通じて対照群より低値、またはやや低値で推移した。摂餌量は、雄では2ppm群で投与期間を通じて、雌は2ppm群で投与14週まで、それぞれ対照群より低値であった。
 病理組織学的検査では、雌雄とも鼻腔に腫瘍の発生が認められた。
 鼻腔では、扁平上皮癌の発生が2ppm群で雄1匹、雌2匹に認められた。扁平上皮癌は、雌雄とも当センターのヒストリカルコントロールデータでは発生のみられない極めて稀な腫瘍である。さらに、腫瘍の前段階と考えられる呼吸上皮の扁平上皮化生と移行上皮過形成の発生増加が雌雄の2ppm群にみられた。
 また、雌では鼻腔に横紋筋腫の発生が2ppm群で4匹に認められた。横紋筋腫も当センターのヒストリカルコントロールデータでは発生のみられない極めて稀な腫瘍である。さらに、嗅上皮の粘膜固有層には、腫瘍の前段階と考えられる横紋筋増殖の発生増加が2ppm群にみられた。
 雌では、鼻腔の扁平上皮癌と横紋筋腫を合わせると2ppm群で6匹に腫瘍が認められた。
 非腫瘍性病変としては、雌雄とも鼻腔に影響がみられた。鼻腔では、呼吸上皮(炎症、扁平上皮化生、移行上皮過形成、杯細胞過形成)、嗅上皮(呼吸上皮化生、萎縮、エオジン好性変化(雄))、固有層の腺(呼吸上皮化生)、嗅上皮の粘膜固有層(浮腫、横紋筋の増殖)及び甲介(癒着)に暴露の影響がみられた。これらの影響がみられた濃度は、雌雄とも2ppmであった。
 以上のように、F344/DuCrlCrljラットを用いて、アクロレインの2年間(104週間)にわたる吸入によるがん原性試験を行った結果、以下の結論を得た。
 雌雄とも鼻腔に扁平上皮癌の発生が認められた。また、雌では鼻腔に横紋筋腫の発生が認められた。これらの腫瘍の発生は雌雄ラットに対するがん原性を示す証拠と考えられた。
アクロレインのがん原性試験における主な腫瘍発生(ラット 雄)
投 与 濃 度 (ppm)00.10.52Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 皮下組織線維腫81*43
細気管支−肺胞上皮腺腫4443
膵臓島細胞腺腫4506
下垂体腺腫10811a)3*
甲状腺C−細胞腺腫810810
副腎褐色細胞腫60*31
精巣間細胞腫40434146
悪性腫瘍 鼻腔扁平上皮癌0001
脾臓単核球性白血病2571
膵臓島細胞腺癌2132
甲状腺C−細胞癌4020
腹膜中皮腫1013
a): 検査動物数49匹
アクロレインのがん原性試験における主な腫瘍発生(ラット 雌)
投 与 濃 度 (ppm)00.10.52Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 鼻腔横紋筋腫0004↑↑↑↑
肝臓肝細胞腺腫0130
下垂体腺腫14152017
甲状腺C−細胞腺腫121068
子宮子宮内膜間質性ポリープ77410
乳腺線維腺腫4623
陰核腺腺腫1232
悪性腫瘍 鼻腔扁平上皮癌0002
脾臓単核球性白血病5643
下垂体腺癌0210
甲状腺C−細胞癌1042
子宮腺癌3101
鼻腔横紋筋腫+扁平上皮癌0006*↑↑↑↑
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)
【マウス】
 アクロレインのがん原性を検索する目的でB6D2F1/Crljマウスを用いた吸入による雄マウス93週間、雌マウス99週間の試験を実施した。なお、試験期間は雌雄とも104週間の予定であったが、対照群の生存率が25%を下回ったため、試験期間を短縮した。
 本試験は、被験物質投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、各群雌雄とも50匹とし、合計400匹を用いた。被験物質の投与は、アクロレインを1日6時間、1週5日間で雄マウス93週間、雌マウス99週間、動物に全身暴露することにより行った。投与濃度は、雌雄とも0(対照群)、0.1、0.4及び1.6ppmとした。観察、検査として、一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、解剖時の肉眼的観察、臓器重量測定及び病理組織学的検査を行った。
 アクロレインの暴露の結果、動物の生存率及び一般状態に雌雄ともアクロレインの影響はみられなかった。なお、雌雄とも腎臓病変とアミロイドの沈着による死亡の増加により、各群で生存率が低下した。体重は、雌雄の1.6ppm群で増加に抑制がみられ、雄は投与期間を通じて対照群より低値、雌は投与82週まで対照群よりやや低値で推移した。摂餌量は、雄では1.6ppm群が投与26週以降、雌は1.6ppm群が投与18週以降、それぞれ対照群より低値であった。
 病理組織学的検査では、雌で鼻腔に腫瘍の発生増加が認められた。雄では腫瘍の発生増加はみられなかった。
 雌では、1.6ppm群で鼻腔に腺腫の発生増加が認められた。また、腫瘍の前段階と考えられる呼吸上皮の過形成の発生増加が0.4ppm以上の群にみられた。雄では、鼻腔に腫瘍の前段階と考えられる呼吸上皮や移行上皮の過形成の発生増加が1.6ppm群にみられたが、腫瘍の発生増加には至らなかった。
 非腫瘍性病変としては、雌雄とも鼻腔に影響がみられた。鼻腔では、呼吸上皮(炎症、再生、過形成、扁平上皮化生、エオジン好性変化、移行上皮の過形成)、嗅上皮(呼吸上皮化生、萎縮)、固有層の腺(呼吸上皮化生)、鼻腔内(滲出液貯留)及び甲介(癒着、萎縮)に暴露の影響がみられ、また、少数ではあるが中隔欠損もみられた。これらの影響がみられた濃度は、雄ではいずれも1.6ppm、雌では呼吸上皮の炎症と過形成は0.4ppm以上、その他の病変は1.6ppmであった。
 以上のように、B6D2F1/Crljマウスを用いて、アクロレインの雄93週間、雌99週間の吸入によるがん原性試験を行った結果、以下の結論を得た。
 雄では、腫瘍の発生増加は認められず、アクロレインの雄マウスに対するがん原性はなかった。
 雌では、鼻腔の腺腫の発生増加が認められ、この腫瘍の発生増加は雌マウスに対するがん原性を示す証拠と考えられた。
アクロレインのがん原性試験における主な腫瘍発生(マウス 雄)
投 与 濃 度 (ppm)00.10.41.6Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 鼻腔腺腫0001
肝臓血管腫0421
肝臓肝細胞腺腫4133
悪性腫瘍 リンパ節悪性リンパ腫1324
アクロレインのがん原性試験における主な腫瘍発生(マウス 雌)
投 与 濃 度 (ppm)00.10.41.6Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 鼻腔腺腫00016**↑↑↑↑
細気管支−肺胞上皮腺腫1300
子宮子宮内膜間質性ポリープ1123
悪性腫瘍 リンパ節悪性リンパ腫128617
肝臓組織球性肉腫0203
子宮組織球性肉腫61314*6
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)