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がん原性試験実施結果

メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのラット及びマウスを用いた吸入投与によるがん原性試験結果の概要

【ラット】
 メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのがん原性を検索する目的でF344/DuCrlCrljラットを用いた吸入による2年間(104週間)の試験を実施した。
 本試験は、被験物質投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、各群雌雄とも50匹とし、合計400匹を用いた。被験物質の投与は、メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルを1日6時間、1週5日間で104週間、動物に全身暴露することにより行った。投与濃度は、雌雄とも0(対照群)、3.2、8及び20ppmとした。観察、検査として、一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、解剖時の肉眼的観察、臓器重量測定及び病理組織学的検査を行った。
 メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルの暴露の結果、動物の生存率は雌雄の20ppm群で低下した。一般状態では、雌雄の投与群に外部腫瘤の発生、雄の20ppm群に不整呼吸と異常鼻音が多くみられ、雌の8ppm以上の群で不整呼吸がやや多くみられた。体重は、雄では20ppm群は投与期間を通じて、雌では20ppm群は投与期間後半、8ppm群は投与期間終盤、それぞれ対照群より低値で推移した。
 病理組織学的検査では、雌雄とも鼻腔に腫瘍の発生増加が認められた。また、雄では腹膜、皮膚及び皮下組織に、雌では乳腺と子宮に腫瘍の発生増加がみられた。鼻腔では雌雄に扁平上皮癌と腺腫、雄に鼻腔神経上皮腫の発生増加が認められ、さらに、雌雄に腺扁平上皮癌、雄に扁平上皮乳頭腫、腺癌、雌に鼻腔神経上皮腫、血管肉腫の発生もみられた。また、鼻腔では腫瘍の前段階と考えられる異型扁平上皮過形成、呼吸上皮の扁平上皮化生、異型を伴う扁平上皮化生、移行上皮過形成の発生増加が投与群にみられた。また、雄では腹膜の中皮腫、皮膚の基底細胞腫及び基底細胞腫と基底細胞癌を合わせた腫瘍、皮下組織の線維腫、雌では乳腺の線維腺腫及び線維腺腫と腺腫、腺癌を合わせた腫瘍、子宮の子宮内膜間質性肉腫の発生増加が認められた。その他の非腫瘍性病変としては、雌雄の鼻腔(呼吸上皮、嗅上皮、固有層の腺)、前胃、骨髄、脾臓及び雄の眼に暴露の影響がみられた。
 以上のように、F344/DuCrlCrljラットを用いて、メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルの2年間(104週間)にわたる吸入によるがん原性試験を行った結果、以下の結論を得た。
 雄では、鼻腔の腫瘍(扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮乳頭腫、腺癌、腺腫、鼻腔神経上皮腫)、腹膜の中皮腫、皮膚の基底細胞腫及び基底細胞腫と基底細胞癌を合わせた腫瘍、皮下組織の線維腫の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雄ラットに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられた。
 雌では、鼻腔の腫瘍(扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、腺腫、鼻腔神経上皮腫、血管肉腫)、乳腺の線維腺腫及び線維腺腫と腺腫、腺癌を合わせた腫瘍、子宮の子宮内膜間質性肉腫の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雌ラットに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられた。
メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのがん原性試験における主な腫瘍発生(ラット 雄)
投 与 濃 度 (ppm)03.2820Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 皮膚基底細胞腫0114↑↑
角化棘細胞腫0433
扁平上皮乳頭腫2121
皮下組織線維腫54413*↑↑↑↑
鼻腔腺腫07**9**0
扁平上皮乳頭腫0001
膵臓島細胞腺腫2422
甲状腺C-細胞腺腫4534
精巣間細胞腫404647*36↑↑
乳腺腺腫0010
線維腺腫0021
悪性腫瘍 皮膚基底細胞癌0011
扁平上皮癌0212
皮下組織線維肉腫0210
鼻腔腺癌0002
扁平上皮癌00029**↑↑↑↑
腺扁平上皮癌0011
鼻腔神経上皮腫0007**↑↑↑↑
脾臓単核球性白血病4634
膵臓島細胞腺癌1122
甲状腺C-細胞癌1131
乳腺腺癌1000
腹膜中皮腫17*16**14**↑↑↑↑
皮膚基底細胞腫+基底細胞癌0125*↑↑↑↑
鼻腔腺腫+腺癌+扁平上皮乳頭腫
+扁平上皮癌+腺扁平上皮癌
07**10**33**↑↑↑↑
腺癌+扁平上皮癌
+腺扁平上皮癌
+鼻腔神経上皮腫
00138**↑↑↑↑
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)
メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのがん原性試験における主な腫瘍発生(ラット 雌)
投 与 濃 度 (ppm)03.2820Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 皮下組織線維腫0223
鼻腔腺腫0331
甲状腺C-細胞腺腫1134
子宮腺腫0002
子宮内膜間質性ポリープ61077
乳腺腺腫0010
線維腺腫7141423**↑↑↑↑
陰核腺腺腫0334
悪性腫瘍 鼻腔腺扁平上皮癌0001
扁平上皮癌00010**↑↑↑↑
鼻腔神経上皮腫0002
血管肉腫0001
甲状腺C-細胞癌0020
子宮腺癌0101
子宮内膜間質性肉腫1115↑↑
乳腺腺癌0111
鼻腔腺腫+腺扁平上皮癌
+扁平上皮癌
03312**↑↑↑↑
腺扁平上皮癌+扁平上皮癌
+鼻腔神経上皮腫+血管肉腫
00014**↑↑↑↑
乳腺腺腫+線維腺腫+腺癌715*15*23**↑↑↑↑
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)
【マウス】
 メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのがん原性を検索する目的でB6D2F1/Crljマウスを用いた吸入による2年間(104週間)の試験を実施した。
 本試験は、被験物質投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、各群雌雄とも50匹とし、合計400匹を用いた。被験物質の投与は、メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルを1日6時間、1週5日間で104週間、動物に全身暴露することにより行った。投与濃度は、雌雄とも0(対照群)、0.6、2.5及び10ppmとした。観察、検査として、一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、解剖時の肉眼的観察、臓器重量測定及び病理組織学的検査を行った。
 メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルの暴露の結果、動物の生存率は、雄は2.5ppm以上の群で、雌は0.6ppm群と10ppm群で対照群に比べ低下した。体重は、雄では10ppm群が投与期間を通じて対照群よりやや低値で推移し、雌は0.6ppm群と10ppm群で投与期間の初期に軽度の増加抑制がみられた。
 腫瘍性病変としては、雄では鼻腔に血管肉腫と血管腫及び腺腫の発生増加がみられ、また、前胃の扁平上皮乳頭腫がわずかに増加した。雌でも、鼻腔に血管肉腫と血管腫の発生増加が認められ、1匹ではあるが腺癌もみられた。また、雌では肺に細気管支−肺胞上皮癌、子宮に組織球性肉腫の発生増加が認められた。さらに、鼻腔の上皮系腫瘍の前段階と考えられる移行上皮過形成の発生増加が雌雄の10ppm群にみられ、血管系腫瘍に関連すると思われる血管拡張の発生も雌の10ppm群で増加した。
 その他の非腫瘍性病変としては、雌雄とも鼻腔(呼吸上皮の炎症、再生、扁平上皮化生、エオジン好性変化、嗅上皮の呼吸上皮化生、エオジン好性変化、壊死及び固有層の腺の呼吸上皮化生)と鼻咽頭(エオジン好性変化)に暴露の影響がみられた。鼻腔の変化(嗅上皮と腺の呼吸上皮化生)は最低濃度の0.6ppmまでみられた。
 以上のように、B6D2F1/Crljマウスを用いて、メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルの2年間(104週間)にわたる吸入によるがん原性試験を行った結果、以下の結論を得た。
 雄では、鼻腔の血管腫、血管肉腫、腺腫及び前胃の扁平上皮乳頭腫の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は、雄マウスに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられた。
 雌では、鼻腔の血管腫、血管肉腫、腺癌、肺の細気管支−肺胞上皮癌及び子宮の組織球性肉腫の発生増加が認められ、これらの腫瘍の発生増加は雌マウスに対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられた。
メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのがん原性試験における主な腫瘍発生(マウス 雄)
投 与 濃 度 (ppm)00.62.510Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 鼻腔血管腫0038**↑↑↑↑
腺腫0003↑↑↑↑
細気管支−肺胞上皮腺腫4216
前胃扁平上皮乳頭腫0103↑↑
ハーダー腺腺腫1155
悪性腫瘍 鼻腔血管肉腫00110**↑↑↑↑
細気管支−肺胞上皮癌1061
鼻腔血管腫+血管肉腫00416**↑↑↑↑
血管腫+血管肉腫+腺腫00419**↑↑↑↑
メタクリル酸=2,3-エポキシプロピルのがん原性試験における主な腫瘍発生(マウス 雌)
投 与 濃 度 (ppm)00.62.510Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 鼻腔血管腫0037**↑↑↑↑
細気管支−肺胞上皮腺腫2220
ハーダー腺腺腫1124
悪性腫瘍 鼻腔血管肉腫0014↑↑↑↑
腺癌0001
細気管支−肺胞上皮癌0205*↑↑↑↑
子宮組織球性肉腫11101218↑↑
鼻腔血管腫+血管肉腫00411**↑↑↑↑
血管腫+血管肉腫+腺癌00412**↑↑↑↑
血管肉腫+腺癌0015*↑↑↑↑
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)