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がん原性試験実施結果

4-tert-ブチルカテコールのラット及びマウスを用いた経口投与(混餌)によるがん原性試験結果の概要

【ラット】
 4-tert-ブチルカテコールのがん原性を検索する目的でF344/DuCrlCrljラットを用いた混餌経口投与による2年間(104週間)の試験を実施した。
 本試験は、被験物質投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、雌雄各群とも50匹とし、合計400匹を用いた。被験物質の投与は、4-tert-ブチルカテコールを混合した飼料を動物に自由摂取させることにより行った。投与濃度は、雌雄とも0(対照群)、444、1333及び4000ppm(重量比w/w)とした。観察、検査として、一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、剖検、臓器重量測定及び病理組織学的検査を行った。
 試験の結果、被験物質投与群において、生存率は雌雄とも対照群と比較して差はみられなかった。一般状態の観察では、被験物質の代謝物を含む尿によると考えられる外陰部周囲の被毛の着色(褐色)が雌雄の1333ppm以上の群に認められた。体重の低値が、雌雄の1333ppm以上の群で投与期間を通して認められた。摂餌量では、雌雄の4000ppm群で投与期間を通して低値が認められた。
 主な腫瘍性病変を付表1, 2に示す。雌雄とも前胃の腫瘍(扁平上皮乳頭腫)の発生増加が4000ppm群に認められ、また、雌雄の前胃には前腫瘍性病変である過形成の発生増加が4000ppm群に認められた。
 腫瘍以外の影響として、雌では脾臓のヘモジデリンの沈着が1333ppm以上の群で増加した。
 以上、F344/DuCrlCrljラットを用いて、4-tert-ブチルカテコールの2年間(104週間)にわたる混餌経口投与によるがん原性試験を行った結果、以下の結論を得た。
 雌雄に前胃の扁平上皮乳頭腫の発生増加が認められ、雌雄ラットに対するがん原性を示す証拠であると考えられた。
付表 1 4-tert-ブチルカテコールのがん原性試験における主な腫瘍発生(ラット 雄)
投 与 濃 度 (ppm)044413334000Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50a)505050
良性腫瘍 皮膚毛嚢上皮腫3000
皮下組織線維腫6524
皮下組織脂肪腫3000
細気管支−肺胞上皮腺腫1103
口腔扁平上皮乳頭腫0010
扁平上皮乳頭腫0002
食道扁平上皮乳頭腫0001
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫01110**↑↑↑↑
膵臓島細胞腺腫6435
下垂体腺腫16221612
甲状腺C−細胞腺腫1812139*
副腎褐色細胞腫7582
精巣間細胞腫36313639
悪性腫瘍 脾臓単核球性白血病4552
口腔扁平上皮癌1000
扁平上皮癌0011
胃(前胃)扁平上皮癌1000
甲状腺C−細胞癌1240
副腎褐色細胞腫:悪性3112
扁平上皮乳頭腫+扁平上皮癌0013↑↑
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫+扁平上皮癌11110**↑↑↑↑
耳道腺外耳道腺腫瘍:良性
+外耳道腺腫瘍:悪性
1013
a): 下垂体の検索動物数49匹
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)
付表 2 4-tert-ブチルカテコールのがん原性試験における主な腫瘍発生(ラット 雌)
投 与 濃 度 (ppm)044413334000Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 皮下組織線維腫1031
細気管支−肺胞上皮腺腫2013
扁平上皮乳頭腫2012
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫0026*↑↑↑↑
下垂体腺腫13111012
甲状腺C−細胞腺腫6574
子宮子宮内膜間質性ポリープ3610*6
乳腺線維腺腫14125*4**↓↓
陰核腺腺腫1030
悪性腫瘍 脾臓単核球性白血病5673
胃(前胃)扁平上皮癌0100
下垂体腺癌1103
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫+扁平上皮癌0126*↑↑↑↑
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)
【マウス】
 4-tert-ブチルカテコールのがん原性を検索する目的でB6D2F1/Crljマウスを用いた混餌経口投与による2年間(104週間)の試験を実施した。
 本試験は、被験物質投与群3群と対照群1群の計4群の構成で、雌雄各群とも50匹とし、合計400匹を用いた。被験物質の投与は、4-tert-ブチルカテコールを混合した飼料を動物に自由摂取させることにより行った。投与濃度は、雄は1250、2500及び5000ppm、雌は2500、5000及び10000ppm(重量比w/w)とした。観察、検査として、一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、剖検、臓器重量測定及び病理組織学的検査を行った。
 試験の結果、生存率は、雌雄とも対照群と比較して差はみられなかった。一般状態の観察では、雌雄とも被験物質の投与と関連のある所見は認められなかった。体重の低値が、雄の5000ppmと雌の5000ppm以上の群で投与期間を通して、また、雄の2500ppm群では投与期間中期に、雌の2500ppm群では投与初期から終期にかけて認められた。摂餌量は、雄では2500ppm以上の群で主に投与期間中期に、雌では5000ppm以上の群で投与期間初期から終期にかけて低値が認められた。
 主な腫瘍性病変を付表1, 2に示す。雄では前胃の腫瘍(扁平上皮乳頭腫)の発生増加が5000ppm群に認められた。雌には腫瘍の発生増加は認められなかった。
 腫瘍以外の影響として、雄では、腺胃の過形成の発生増加と程度の増強がすべての投与群で認められた。また、雄の5000ppm群と雌の5000ppm以上の群で複数の臓器におけるアミロイド沈着の増加が認められた。
 以上、B6D2F1/Crljマウスを用いて、4-tert-ブチルカテコールの2年間(104週間)にわたる混餌経口投与によるがん原性試験を行った結果、以下の結論を得た。
 雄では、前胃の扁平上皮乳頭腫の発生増加が認められ、雄マウスに対するがん原性を示す証拠であると考えられた。
 雌では、腫瘍の発生増加は認められなかった。
付表 1 4-tert-ブチルカテコールのがん原性試験における主な腫瘍発生(マウス 雄)
投 与 濃 度 (ppm)0125025005000Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 細気管支‐肺胞上皮腺腫5584
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫0025*↑↑↑↑
肝臓血管腫2411
肝臓肝細胞腺腫712118
悪性腫瘍 細気管支‐肺胞上皮癌4143
リンパ節悪性リンパ腫3872
胃(前胃)扁平上皮癌0100
胃(腺胃)腺癌0001
肝臓組織球性肉腫3024
肝臓肝細胞癌121075
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫+
扁平上皮癌
0125*↑↑↑↑
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)
付表 2 4-tert-ブチルカテコールのがん原性試験における主な腫瘍発生(マウス 雌)
投 与 濃 度 (ppm)02500500010000Peto
検定
Cochran-
Armitage
検定
検査動物数50505050
良性腫瘍 細気管支-肺胞上皮腺腫50*21
胃(前胃)扁平上皮乳頭腫0210
下垂体腺腫5620*
卵巣嚢胞腺腫4101
ハーダー腺腺腫3300
悪性腫瘍 皮下組織線維肉腫3 001
リンパ節悪性リンパ腫1619179
肝臓組織球性肉腫3010
子宮組織球性肉腫1510812
*: p≦0.05で有意**: p≦0.01で有意(Fisher検定)
↑: p≦0.05で有意増加↑↑: p≦0.01で有意増加(Peto, Cochran-Armitage検定)
↓: p≦0.05で有意減少↓↓: p≦0.01で有意減少(Cochran-Armitage検定)