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がん原性試験実施結果

ジフェニルアミンのラット及びマウスを用いた経口投与によるがん原性試験結果の概要

1. 目的
 ジフェニルアミンのがん原性を検索する目的で、ラット及びマウスを用いた経口投与(混餌)による長期試験を実施した。
2. 方法
○対象動物
 F344/DuCrlCrlj (Fischer)ラット(6週齢)及びB6D2F1/Crljマウス(6週齢)を用い、それぞれ雌雄各群50匹、4群の構成とし、合わせてラット400匹、マウス400匹を使用した。
○投与方法
 ジフェニルアミンの投与用量をラット、マウスの雌雄とも0ppm(対照群)、250ppm、1000ppm、4000ppmとなるように粉末飼料に混合し、自由摂取させた。投与用量は13週間の予備試験結果に基づいて決定した。投与期間は104週間(2年間)とした。
○観察、検査項目
 一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、剖検、臓器重量測定及び病理組織学的検査を実施した。
3. 結果
○ラット
・生存率等
 投与群の生存率に雌雄ともジフェニルアミンの影響はみられなかった。体重の低値が、雄の4000ppm群と雌の全投与群に投与期間を通して、また、雄の1000ppm群の投与初期のみに認められた。摂餌量の低値が、雄の1000ppm群の投与初期と4000ppm群のほぼ全投与期間を通して、さらに雌の1000ppm群と4000ppm群の投与開始から78週にかけて認められた。
・腫瘍性病変(表1)
 雄では脾臓に血管肉腫、並びに血管腫と血管肉腫を合わせた発生の増加傾向が認められた。また、雄では皮下組織と脾臓を含む全臓器に血管肉腫の発生の増加傾向がみられ、血管腫と血管肉腫を合わせた発生が増加した。雌では子宮の腺癌、並びに腺腫と腺癌を合わせた発生の増加傾向が認められた。
表1 腫瘍の発生数(ラット)
濃度対照群250ppm群1000ppm群4000ppm群
雄 (検査動物数) (50)(50)(50)(50)
  脾臓 血管腫0100
      血管肉腫0003
  皮下組織 血管腫0001
         血管肉腫0001
雌 (検査動物数) (50)(50)(50)(50)
  子宮 腺腫0100
      腺癌1004
○ マウス
・生存率等
 雄では4000ppm群に尿閉による顕著な生存率低下がみられた。雌では4000ppm群の生存率は投与終了時には対照群を上回った。体重の低値が、雄の4000ppm群で全投与期間を通して、雌では4000ppm群で投与開始後18週以降に認められた。雌雄とも投与群の摂餌量は対照群と同様の推移を示した。雄の4000ppm群では、尿閉による顕著な生存率低下がみられること及び顕著な体重増加抑制がみられることから、雄の投与濃度4000ppmは最大耐量(MTD)を超えていると考えられた。
・腫瘍性病変(表2)
 雄では脾臓に血管腫と血管肉腫を合わせた発生増加が認められた。雄の皮下組織、骨髄、脾臓、肝臓及び心臓を含む全臓器における血管腫の発生の増加傾向が認められ、血管腫、並びに血管腫と血管肉腫を合わせた発生が増加した。雌では腫瘍の発生増加は認められなかった。
表2 腫瘍の発生数(マウス)
濃度対照群250ppm群1000ppm群4000ppm群
雄 (検査動物数)(50)(50)(50)(50)
  脾臓 血管腫106(2)
      血管肉腫003(1)
  皮下組織 血管腫001(0)
  骨髄 血管腫000(1)
  肝臓 血管腫225(3)
      血管肉腫012(1)
  心臓 血管肉腫010(0)
4. まとめ
 F344/DuCrlCrlj (Fischer)ラットにおいて、ジフェニルアミンの投与により、雄では脾臓の血管系腫瘍の発生の増加傾向、並びに脾臓と皮下組織を含む全臓器の血管系腫瘍の発生増加、雌では子宮に腺癌の発生の増加傾向が認められ、ラットに対する発がん性を示す証拠である。
 B6D2F1/Crljマウスにおいて、ジフェニルアミンの投与により、雄では脾臓、並びに脾臓及び肝臓等を含む全臓器に血管系腫瘍の発生増加が認められ、雄マウスに対する発がん性を示す証拠である。雌マウスでは腫瘍の発生増加は認められなかった。