キノリンの経口投与によるがん原性試験結果の概要
1． 目的
キノリンのがん原性を検索する目的で、ラットおよびマウスを用いた経口投与(混水)による長期試験を実施した。
2． 方法
○対象動物
試験には、F344/DuCrj(Fischer)ラット(6週齢)およびCrj：BDF1マウス(6週齢)を用い、それぞれ雌雄各群50匹、4群の構成とし、合わせてラット400匹、マウス400匹を使用した。
○投与方法
キノリンの濃度をラットでは雄は800ppm、400ppm、200ppm、0ppm(対照群)、雌は600ppm、300ppm、150ppm、0ppm(対照群)とし、マウスでは雌雄とも600ppm、300ppm、150ppm、0ppm(対照群)となるように飲水に混ぜ、自由摂取させた。投与濃度は13週間の予備試験結果に基づいて決定した。投与期間は104週間(2年間)と規定したが、ラット雄は、投与群で多くの動物が腫瘍の発生により死亡したため96週間で投与を終了し、解剖を実施した。
○観察、検査項目
一般状態の観察、体重と摂餌量の測定、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、剖検、臓器重量測定、病理組織学的検査を実施した。
3． 結果
○ラット
・生存数等
雌雄ともに生存率の低下が、投与濃度に対応して認められた。一般状態の観察では、雌の投与群に内部腫瘤が対照群と比較して多く観察された。雌雄ともに体重増加の抑制と摂水量の低下が投与濃度に対応して認められた。
・腫瘍性病変(表1)
雌雄とも全ての投与群で肝臓の細胞腺腫、細胞癌および血管肉腫の顕著な発生増加がみられ、これらの腫瘍が死因となっていた。鼻腔に雄では肉腫と神経上皮腫の発生増加が認められ、また雌では少数例ではあるが肉腫が発生した。血管腫や血管肉腫の発生は、肝臓以外では、雄では脂肪組織、腸間膜、腹膜、肺および鼻腔、雌では脂肪組織、腹膜、後腹膜、肺および卵巣にも少数例ではあるが観察された。
表1 腫瘍の発生数(ラット)
| 濃度 | 雄 | 雌 |
| 対照群 | 200ppm群 | 400ppm群 | 800ppm群 | 対照群 | 200ppm群 | 400ppm群 | 800ppm群 |
|
| (検査動物数) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) |
| 肝臓 肝細胞腺腫 | 1 | 10 | 10 | 9 | 1 | 30 | 31 | 33 |
| 肝細胞癌 | 0 | 22 | 24 | 18 | 0 | 5 | 16 | 21 |
| 血管肉腫 | 0 | 25 | 34 | 43 | 0 | 15 | 27 | 41 |
| 鼻腔 肉腫NOS | 0 | 1 | 5 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| 神経上皮腫 | 0 | 0 | 1 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
○ マウス
・生存数等
生存率の低下が、雌雄ともに投与濃度に対応して認められた。一般状態の観察では、内部腫瘤が雌雄とも投与群に多く観察され、雌では外部腫瘤の増加もみられた。体重は、雌雄とも投与濃度に対応した増加抑制や低下がみられた。摂水量と摂餌量は雌雄の投与群で対照群より低い値を示した。
・腫瘍性病変(表2)
雌雄ともすべての投与群で多くの動物に血管腫あるいは血管肉腫の発生がみられ、これらの腫瘍が死因となっていた。雄では血管肉腫が後腹膜、腸間膜および肝臓、また雌では皮下組織の血管腫と血管肉腫ならびに後腹膜、腸間膜および腹膜に血管肉腫の顕著な発生増加がみられた。これらの腫瘍は他臓器への転移が多くみられた。その他、雄では肝臓の組織球性肉腫と肝細胞癌および腎臓の腎細胞癌、雌では肝臓の組織球性肉腫の発生増加もみられた。
表2 腫瘍の発生数(マウス)
| 濃度 | 雄 | 雌 |
| 対照群 | 150ppm群 | 300ppm群 | 600ppm群 | 対照群 | 150ppm群 | 300ppm群 | 600ppm群 |
|
| (検査動物数) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) | (50) |
| 皮下組織等 血管腫 |
1 |
2 |
3 |
7 |
1 |
9 |
16 |
24 |
後腹膜、腸間膜、肝臓、
皮下組織等 血管肉腫 |
0 |
43 |
47 |
43 |
0 |
43 |
48 |
49 |
| 肝臓 肝細胞癌 |
0 |
4 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 組織球性肉腫 |
0 |
0 |
3 |
1 |
0 |
2 |
6 |
4 |
| 腎臓 腎細胞癌 |
0 |
1 |
2 |
2 |
0 |
0 |
0 |
0 |
4． まとめ
2年間にわたるキノリンの経口投与(混水)によるがん原性試験の結果、ラットでは、雌雄とも投与群に肝臓の細胞腺腫、細胞癌および血管肉腫の顕著な発生増加が、また、鼻腔に雄では肉腫と神経上皮腫、雌では肉腫といった自然発生が稀である腫瘍の発生もみられ、キノリンのF344/DuCrj(Fischer)ラットの雌雄に対するがん原性を示す明かな証拠と考えられた。マウスでは、雌雄ともすべての投与群で多くの動物に血管肉腫あるいは血管腫の発生が、また雄に肝臓の組織球性肉腫と肝細胞癌および腎臓の腎細胞癌、雌に肝臓の組織球性肉腫の発生増加がみられ、キノリンのCrj：BDF1マウスに対するがん原性を示す明かな証拠と考えられた。
厚生労働省