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がん原性試験実施結果

1,4-ジオキサンの経口投与によるがん原性試験結果の概要

1. 目的
 1,4-ジオキサンのがん原性を検索する目的で、ラットおよびマウスを用いた経口投与(混水)による長期試験を実施した。
2. 方法
○対象動物
 試験には、F344/DuCrj(Fischer)ラット(6週齢)およびCrj:BDF1マウス(6週齢)を用い、それぞれ雌雄各群50匹、4群の構成とし、合わせてラット400匹、マウス400匹を使用した。
○投与方法
 1,4-ジオキサンの濃度をラットでは雌雄とも5000、1000、200、0ppm(対照群)、マウスでは雌雄8000、2000、500、0ppm(対照群)となるように飲水に混ぜ、自由摂取させた。投与濃度は13週間の予備試験結果に基づいて決定した。投与期間は104週間(2年間)とした。
○観察、検査項目
 一般状態の観察、体重と摂餌量の測定、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、剖検、臓器重量測定、病理組織学的検査を実施した。
3. 結果
○ラット
・生存数等
 生存数は、雄の1000ppm群と5000ppm群、雌の5000ppm群で対照群と比較して低下した。体重は、雌雄とも5000ppm群で対照群と比較して増加抑制が認められた。
・腫瘍性病変(表1)
 雄では、鼻腔の悪性腫瘍(主として扁平上皮癌)、肝細胞癌、肝細胞腺腫および腹膜の中皮腫の発生が増加した。雌では鼻腔の悪性腫瘍(主として扁平上皮癌)、肝細胞癌および肝細胞腺腫の発生が増加した。
表1 腫瘍の発生数(ラット)
濃度対照群200ppm群1000ppm群5000ppm群
雄(検査動物数)(50)(50)(50)(50)
  鼻腔 悪性腫瘍 0 0 0 7
  肝臓 肝細胞癌 0 0 0 14
      肝細胞腺腫 0 2 4 24
  腹膜 中皮腫 2 2 5 28
雌(検査動物数)(50)(50)(50)(50)
  鼻腔 悪性腫瘍 0 0 0 8
  肝臓 肝細胞癌 0 0 0 10
      肝細胞腺腫 1 0 5 38
○ マウス
・生存数等
 生存数は、雄の全投与群で対照群に比較して差は認められなかった。雌では2000ppm群と8000ppm群で対照群に比較して生存数の低下が認められた。体重は、雌雄とも2000ppm群と8000ppm群で対照群と比較して増加抑制が認められた。
・腫瘍性病変(表2)
 雌雄とも肝細胞癌と肝細胞腺腫の発生が増加した。
表2 腫瘍の発生数(マウス)
濃度対照群500ppm群2000ppm群8000ppm群
雄(検査動物数)(50)(50)(50)(50)
  肝臓 肝細胞癌 15 20 23 36
      肝細胞腺腫 7 16 22 8
雌(検査動物数)(50)(50)(50)(50)
  肝臓 肝細胞癌 0 6 30 45
      肝細胞腺腫 4 30 20 2
4. まとめ
 2年間にわたる1,4-ジオキサンの経口投与(混水)によるがん原性試験の結果、ラットでは雄に鼻腔の悪性腫瘍(主として扁平上皮癌)、肝細胞癌、肝細胞腺腫および腹膜の中皮腫の発生増加が認められ、雌に鼻腔の悪性主要(主として扁平上皮癌)、肝細胞腺腫および肝細胞癌の発生増加が認められ、1,4-ジオキサンF344/DuCrj(Fischer)ラットの雌雄に対するがん原性が示された。マウスでは雌雄に肝細胞癌と肝細胞腺腫の発生増加が認められ、1,4-ジオキサンのCrj:BDF1マウスの雌雄に対するがん原性が示された。