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がん原性試験実施結果

グリシドールの吸入によるがん原性試験結果の概要

1. 目的
 グリシドール(2,3-エポキシ-1-プロパノール)のがん原性を検索する目的で、ラットおよびマウスを用いた吸入投与(全身ばく露)による長期試験を実施した。
2. 方法
○対象動物
 試験には、F344/DuCrj(Fischer)ラット(6週齢)およびCrj:BDF1マウス(6週齢)を用い、それぞれ雌雄各群50匹、4群の構成とし、合わせてラット400匹、マウス400匹を使用した。
○投与方法
 グリシドールの濃度をラットは雌雄とも30、10、3、0ppm(対照群)、マウスは40、13、4、0ppm(対照群)とし、1日6時間、週5日、投与した。投与濃度は13週間の予備試験結果に基づいて決定した。投与期間は104週間(2年間)とした。
○観察、検査項目
 一般状態の観察、体重と摂餌量の測定、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、剖検、臓器重量測定、病理組織学的検査を実施した。
3. 結果
○ラット
・生存数等
 生存率は、雌雄ともに30ppm群で低下した。一般状態の観察では対照群と差はみられなかった。体重は、雌雄の30ppm群で増加抑制がみられ、摂餌量は10ppm以上の群で低値がみられた週が多かった。
・腫瘍性病変(表1)
 雄では、鼻腔腫瘍(扁平上皮癌、腺腫、腺癌、基底細胞癌)と腹膜腫瘍(中皮腫)の顕著な発生増加が認められ、また、乳腺腫瘍(線維腺腫)と皮膚腫瘍(扁平上皮乳頭腫)の発生増加も認められた。雌では、鼻腔腫瘍(腺腫、腺癌、扁平上皮癌)、子宮腫瘍(子宮内膜間質性肉腫)および乳腺腫瘍(線維腺腫)の発生増加が認められた。
表1 腫瘍の発生数(ラット)
濃度
対照群3ppm群10ppm群30ppm群対照群3ppm群10ppm群30ppm群
(検査動物数)(50)(50)(50)(50)(50)(50) (49) (50)
 鼻腔 扁平上皮癌 0 0 0 14 0 0 0 2
     腺腫/腺癌 0 0 3 6 0 0 4 10
 腹膜 中皮腫 2 3 12 22 0 0 0 0
 乳腺 線維腺腫 0 0 0 6 8 6 18 17
 子宮内膜 間質性肉腫 - - - - 1 4 4 7
○ マウス
・生存数等
 生存率は、雌雄とも投与濃度に対応した低下がみられた。体重は、雌雄とも投与濃度に対応した増加抑制がみられた。
・腫瘍性病変(表2)
 雌雄とも鼻腔腫瘍の顕著な発生増加が認められた。鼻腔腫瘍は血管肉腫と血管腫が多く、腺癌、腺腫、扁平上皮癌、扁平上皮乳頭腫の発生増加もみられた。また、雄にはハーダー腺(腺腫)、皮下組織(組織球性肉腫)および抹消神経(組織球性肉腫)の腫瘍、雌にはハーダー線(腺腫)、子宮(組織球性肉腫)および乳腺(腺癌)の腫瘍の増加もみられた。
表2 腫瘍の発生数(マウス)
濃度
対照群4ppm群13ppm群40ppm群対照群4ppm群13ppm群40ppm群
(検査動物数)(50)(50)(50)(50)(50)(50)(50)(49)
 鼻腔 血管腫 0 3 13 7 0 0 5 10
     血管肉腫 0 0 17 33 0 1 16 21
     腺腫/腺癌 0 0 3 5 0 0 0 5
     扁平上皮癌 0 0 0 1 0 0 0 4
 ハーダー腺 腺腫 2 6 7 10 1 1 6 7
 皮下組織 組織球性肉腫 1 1 3 3 0 0 0 0
 抹消神経 組織球性肉腫 1 0 3 3 0 0 0 0
 子宮 組織球性肉腫 - - - - 12 15 22 18
 乳腺 腺癌 0 0 0 0 2 0 5 4
4. まとめ
 2年間にわたるグリシドールの吸入投与(全身ばく露)によるがん原性試験の結果、ラットの雄では、鼻腔腫瘍と腹膜腫瘍の顕著な発生増加、雌では、鼻腔腫瘍と子宮腫瘍の発生増加が認められ、この結果はグリシドールのF344/DuCrj(Fischer)ラットの雌雄に対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられた。マウスでは、雄に鼻腔腫瘍、皮下組織腫瘍および抹消神経腫瘍の発生増加、雌に鼻腔腫瘍、子宮腫瘍および乳腺腫瘍の発生増加が認められ、この結果はグリシドールのCrj:BDF1マウスの雌雄に対するがん原性を示す明らかな証拠と考えられた。