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がん原性試験実施結果

N,N-ジメチルアセトアミドのラット及びマウスを用いた吸入投与によるがん原性試験結果の概要

1. 目的
 N,N-ジメチルアセトアミドのがん原性を検索する目的で、ラット及びマウスを用いた吸入投与(全身ばく露)による長期試験を実施した。
2. 方法
○対象動物
 F344/DuCrlCrlj(Fischer)ラット(6週齢)及びB6D2F1/Crljマウス(6週齢)を用い、それぞれ雌雄各群50匹、4群の構成とし、合わせてラット400匹、マウス400匹を使用した。
○投与方法
 N,N-ジメチルアセトアミドの濃度をラットは雌雄とも0ppm(対照群)、18ppm、90ppm、450ppm、マウスは雌雄とも0ppm(対照群)、12ppm、60ppm、300ppmとし、1日6時間、週5日間全身ばく露させた。投与濃度は13週間の予備試験結果に基づいて決定した。投与期間は104週間(2年間)とした。
○観察、検査項目
 一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、剖検、臓器重量測定及び病理組織学的検査を実施した。
3. 結果
○ラット
・生存率等
 投与群の生存率に雌雄ともN,N-ジメチルアセトアミドの影響はみられなかった。体重は、雌雄とも450ppm群で投与期間を通じて増加抑制がみられた。摂餌量は、雄の450ppmでは投与期間を通じて減少傾向がみられ、雌の450ppmでも投与開始直後から7週まで減少傾向がみられたが、それ以降は回復した。
・腫瘍性病変(表1)
 雄に肝臓の肝細胞腺腫、さらに肝細胞腺腫と肝細胞癌を合わせた肝腫瘍の発生増加が認められた。雌では腫瘍の発生増加は認められなかった。
表1 ラットにおける主な腫瘍発生数
濃度対照群18ppm群90ppm群450ppm群
雄 (検査動物数) (50)(50)(50)(50)
 肝臓 肝細胞腺腫1119
     肝細胞癌0004
     肝細胞腺腫+肝細胞癌11112
雌 (検査動物数) (50)(50)(50)(50)
 肝臓 肝細胞腺腫2020
     肝細胞癌0001
○ マウス
・生存率等
 投与群の生存率に雌雄ともN,N-ジメチルアセトアミドの影響はみられなかった。体重は、雄の300ppm群で投与期間を通じて増加抑制がみられた。摂餌量は、雌雄とも60ppmと300ppm群で投与期間の初期に増加傾向を示し、雌では投与期間の後期にも再び増加傾向を示した。
・腫瘍性病変(表2)
 雄に肝臓の肝細胞腺腫、雌に肝細胞腺腫と肝細胞癌の発生が増加した。
表2 マウスにおける主な腫瘍発生数
濃度対照群12ppm群60ppm群300ppm群
雄 (検査動物数)(50)(50)(50)(50)
 肝臓 肝細胞腺腫108728
     肝細胞癌7423
雌 (検査動物数)(50)(50)(50)(50)
 肝臓 肝細胞腺腫22435
     肝細胞癌0108
4. まとめ
 F344/DuCrlCrlj(Fischer)ラットにおいて、N,N-ジメチルアセトアミドの投与により、雄では肝細胞腺腫、さらに肝細胞腺腫と肝細胞癌を合わせた肝腫瘍の発生増加が認められ、雄ラットに対するがん原性を示す証拠であると考えられた。雌ラットでは腫瘍の発生増加は認められなかった。
 B6D2F1/Crljマウスにおいて、N,N-ジメチルアセトアミドの投与により、雄では肝細胞腺腫の発生増加が認められ、雄マウスに対するがん原性を示す証拠であると考えられた。雌では肝細胞癌、肝細胞腺腫、それぞれの発生増加が認められ、雌マウスに対するがん原性を示す明らかな証拠であると考えられた。