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がん原性試験実施結果

p-ニトロアニソールの経口投与によるがん原性試験結果の概要

1. 目的
 p-ニトロアニソールのがん原性を検索する目的で、ラット及びマウスを用いたp-ニトロアニソールの経口投与(混餌)による長期試験を実施した。
2. 方法
○対象動物
 試験は、F344/DuCrj(Fischer)ラット(6週齢)及びCrj:BDF1マウス(6週齢)を用い、それぞれ雌雄各群50匹、4群の構成とし、合わせてラット400匹、マウス400匹を使用した。
○投与方法
 p-ニトロアニソールの濃度をラットでは雌雄とも8000ppm、4000ppm、2000ppm、0ppm(対照群)とし、マウスでは雌雄とも20000ppm、10000ppm、5000ppm、0ppm(対照群)となるように粉末飼料に混合し、自由摂取させた。投与濃度は13週間の予備試験結果に基づいて決定した。投与期間は104週間(2年間)とした。
○観察、検査項目
 一般状態の観察、体重及び摂餌量の測定、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、剖検、臓器重量測定、病理組織学的検査を実施した。
3. 結果
○ラット
・生存数等
 雄の生存率は、8000ppm群で慢性腎症により対照群に比べ著しく低下した。雌の生存率は、8000ppm群で主に慢性腎症により対照群に比べ低下した。また、雌の投与群は子宮腺がんによる死亡が対照群に比べ多かった。体重は雄の4000ppm群と8000ppm群で対照群に比べ低値を示した。雌では全投与群で体重増加の抑制がみられた。摂餌量は、雄では8000ppm群で、雌では全投与群で対照群に比べ低値を示した。
・腫瘍性病変(表1)
 雄に肝細胞腺腫の発生増加が認められた。雌には、肝細胞腺腫と子宮腺がんの発生増加が認められ、投与群の子宮腺がんは他臓器への転移もみられた。
表1 腫瘍の発生数(ラット)
濃度対照群2000ppm群4000ppm群8000ppm群
雄(検査動物数) (50)(50)(50)(50)
  肝臓 肝細胞腺腫 011311
雌(検査動物数) (50)(50)(50)(50)
  肝臓 肝細胞腺腫 0005
  子宮 腺がん 1488
  
○ マウス
・生存数等
 雄の10000ppm以上の群及び雌の20000ppm群では肝腫瘍により対照群に比べ生存率が低下した。体重は、雌雄とも投与濃度に対応した低値を示した。
・腫瘍性病変(表2)
 雄に肝細胞がん及び肝芽腫、雌に肝細胞腺腫、肝細胞がん及び肝芽腫の発生増加が認められた。
表2 腫瘍の発生数(マウス)
濃度対照群5000ppm群10000ppm群20000ppm群
雄(検査動物数) (50)(50)(50)(50)
  肝臓 肝細胞がん 16111439
      肝芽腫 1121838
雌(検査動物数) (50)(50)(50)(50)
  肝臓 肝細胞腺腫 518134
      肝細胞がん 2124146
      肝芽腫 00838
4. まとめ
p-ニトロアニソールの投与によって、F344/DuCrj(Fischer)ラットでは、雄に肝細胞腺腫の発生増加が認められ、がん原性を示す証拠であると考えられた。雌には子宮腺がんの発生増加が認められ、がん原性を示す明らかな証拠であると考えられた。また、肝細胞腺腫の発生増加も認められた。
Crj:BDF1マウスでは、雌雄に肝芽腫及び肝細胞がんの発生増加が認められ、がん原性を示す明らかな証拠と考えられた。雌には肝細胞腺腫の発生増加も認められた。